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A型肉毒毒素在整形外科非常规美容治疗领域的应用

A型肉毒毒素在整形外科非常规美容治疗领域的应用

引用本文

 逄浩, 肖志波. A型肉毒毒素在整形外科非常规美容治疗领域的应用 [J] . 中华整形外科杂志,2020,36 (09): 1053-1057. DOI: 10.3760/cma.j.cnZHZXWKZZ-2018-0601-00256

【摘要】 

A型肉毒毒素在20世纪80年代中期首次在医学美容中使用,常用来治疗面颈部皱纹,随着研究的深入,发现A型肉毒毒素对其他疾病也有干预作用。该文回顾近年来相关文献,总结A型肉毒毒素的作用机制,并分析其在整形外科非常规美容治疗领域的应用,包括阻断支配汗腺的神经从而治疗腋臭、抑制胸大肌的活动以增加自体脂肪隆胸术的脂肪移植存活率、改善手部慢性血管痉挛性疾病的血流速度、提高皮瓣存活率、抑制成纤维细胞增殖而改变伤口的外观、缓解疼痛、减少皮脂腺分泌改善痤疮、减轻体重等。

【关键词】A型肉毒杆菌毒素;臭汗症;外科皮瓣;瘢痕

Application of botulinum toxin type A in unconventional cosmetic treatment of plastic surgery

Pang Hao, Xiao Zhibo

The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150000, China

Corresponding author:

Xiao Zhibo,Email: Xiaozhibodoctor@126.com

【Summary】

Since botulinum toxin type A was first used in medical cosmetology in the mid-1980s, it has been commonly used to treat facial and neck wrinkles. In recent years, it has been found that botulinum toxin type A also has an intervention effect on other diseases. This article reviewed the related literatures in recent years.We also summarized the mechanismof botulinum toxin type A and analyzes its application in the field of unconventional cosmetic treatment of plastic surgery, including blocking the nerves that innervate sweat glands to treat axillary odor; inhibiting the activity of the pectoralis major to increase fat graft survival rate after autologous fat breast augmentation. It has improvement effect on blood flow rate of chronic vasospasm disease of hand and flap survival rate.It can also inhibit fibroblast proliferation and change the appearance of wound; relieve pain; reduce sebaceous gland secretion and improve acne; as well as relieve body weight.

【Key words】Botulinum toxintype A;Bromidrosis;Surgical flaps;Cicatrix

Disclosure of Conflicts of Interest: The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.

      A型肉毒毒素(botulinum neurotoxin type A,BoNT-A)主要用于治疗过度或不适当的肌肉收缩,现在已被使用在很多领域,但只有少数应用得到了监管机构的批准,大多数为适应证外使用[1]。2002年,美国食品和药物管理局批准BoNT-A可用于美容用途,如矫正眉间和眼部区域的皱纹[2],其他如面部精细提升、改善面部轮廓、与透明质酸和激光联合应用实现面部年轻化等,也逐渐应用于日常治疗中。BoNT-A不仅可以应用于美容用途,也可在其他与整形外科相关的疾病当中发挥作用。本文对BoNT-A应用于整形外科非美容领域的新拓展进行了归纳。

一、肉毒毒素的作用机制

肉毒毒素(botulinum neurotoxins,BoNTs)是肉毒梭状芽胞杆菌产生的神经毒素,在20世纪60年代末和70年代早期,位于Smith-Kettlewell视觉科学研究所的Alan Scott首次应用BoNTs来减弱猴子的斜视,认为这种方法可作为非住院患者斜视手术矫正的替代治疗方案[3]。自那时起,BoNTs逐渐应用到医学的其他领域。BoNTs是最有效的生物毒素,但过量注射可以致死,尽管如此,临床和基础研究对其都有着浓厚的兴趣,BoNTs已成为现代医学中用途最广泛的治疗药物之一,其临床应用比目前市场上的任何其他药物都更加广泛[4]。

BoNTs是由非有氧梭状芽孢杆菌产生的大蛋白质(150 000)[5]。近期发现,非梭菌属的细菌也能产生BoNTs[6]。从结构上看,BoNTs由1个N终端轻链(LC,50 000), 1个金属蛋白酶和1个C终端重链(HC,100 000)组成。HC包含2个域:(1)N末段部分,是参与LC向细胞液释放的转位结构域;(2)C末端部分为受体结合域,其对BoNTs结合和胞吞入突触前神经元至关重要。BoNTs依据血清类型可分为A~G 7 型。现在已经确定BoNTs主要通过抑制突触前末端乙酰胆碱的释放起作用。突触小泡与质膜融合主要受突触小泡蛋白受体(SNAREs)或突触小体相关蛋白受体(SNAP)调控[5,7],其通过以下4阶段干扰细胞正常的囊泡质膜融合:(1)重链结构域的羧基末端与突触前膜上的神经节苷脂受体结合,BoNT-A与SNAREs结合,B型肉毒毒素与突触结合蛋白结合,定位在突触小泡或在突触前膜上。(2)BoNTs被含有三磷酸腺苷酶的突触小泡胞吞。(3)在LC穿出突触小泡膜进入胞质后,就从重链上被释放出来,并裂解链间二硫键。(4)B、D、F、G型肉毒毒素的Lc锌依赖性内切蛋白酶切割突触小泡蛋白(VAMP)[8];A、E型肉毒毒素的Lc锌依赖性内切蛋白酶切割SNAP25;C型肉毒毒素的Lc锌依赖性内切蛋白酶切割SNAP25和突出融合蛋白,以上均会使神经递质释放受到抑制从而导致神经麻痹[9]。在整形外科中,SNAP25受到刺激后对乙酰胆碱的释放起到关键作用,这些切割导致的分裂阻止了乙酰胆碱释放到突触间隙,阻止刺激信号传达到肌肉,直到神经肌肉接头功能的恢复(3~6个月)。

BoNTs不能直接通过血脑屏障,甚至也没有证据证明将其直接注射到大脑对人体有害[10]。Mazzocchio[11]认为BoNTs可以直接作用在脊髓的背侧和腹侧角上。但其他研究人员没有发现BoNTs注射后逆行运输的证据[12]。有一种可能是BoNTs会导致一些中枢的“重组”或“神经重塑”,通过作用于肌内纤维抑制Renshaw细胞(也称为乙酰胆碱),进而抑制阿尔法神经元。然而,这并不太可能导致任何临床意义上的脊髓抑制。

二、BoNT-A的新应用

(一)治疗腋臭

排汗为人体的正常生理反应,腋臭表现为双侧腋下散发出难闻气味,其异味的产生是由于顶泌汗腺的分泌物被细菌分解,生成不饱和脂肪酸。近年来,随着BoNT-A进入中国市场,BoNT-A注射治疗腋臭也越来越被专业医生及患者接受。其机制主要是作用于周围运动神经末梢,通过受体介导细胞作用于乙酰胆碱囊泡膜的小突触泡蛋白和融合蛋白等膜系跨膜蛋白,从而使乙酰胆碱的释放、融合和停靠中断[13],而导致腋窝区大汗腺逐渐萎缩,汗液分泌量逐渐减少,达到去除腋臭的目的。通过真皮内注射,可以达到局域性可逆、持久的去神经作用。

(二)增加自体脂肪隆胸术的脂肪移植存活率

Engels等[14]将脂肪移植到42只大鼠的乳房、胸大肌和相邻的皮下组织中,为减少胸大肌的活动,对一部分小鼠进行了胸大肌去神经治疗,包括切除神经节段或注射BoNT-A。术后6周,对小鼠分别行磁共振成像和组织学检查,观察脂肪成活情况。发现移植脂肪中存活的脂肪细胞比例高,炎症的迹象随着时间的推移而减少。结果显示拥有完整神经的大鼠胸大肌中脂肪移植成活率要低于神经被切断或用BoNT-A治疗后胸大肌的脂肪成活率。

(三)治疗缺血性手创伤

手部的挤压伤,输液或医源性血管插管操作不当均可导致缺血性手损伤,可发展为组织坏死从而需要截肢治疗。Laarakker[15]的研究表明BoNTA可改善手部慢性血管痉挛性疾病的血流速度,2015年2月至2016年12月,Ⅰ级创伤中心(西弗吉尼亚大学)针对11例患有缺血性手损伤的患者进行治疗,在2015年之前的6例患者均采用标准方案进行保守治疗,其中83%(5/6)的患者截肢;2016年 1月之后的5例患者接受了BoNT-A(80~100 U)治疗,手指均得以保留,且手指的疼痛评分较低。作者认为在手部急性血管外伤损伤中,早期BoNT-A注射显著增加了手指被挽救的概率,且BoNT-A注射后可减轻创伤带来的疼痛[15]。

(四)提高皮瓣存活率

BoNT-A对皮瓣的研究是前瞻性的,均在动物上进行。2008年Yildirim等[16]在小鼠身上制作随意皮瓣,于术前14 d 在随意皮瓣下皮内注射BoNT-A,注射位置为皮瓣远端,注射面积占总面积的1/2,共注射8个点,每点注射1 U, 皮瓣转移后,观察7 d。结果显示实验组组织存活率远远高于对照组[16]。Clemens和Higgins[17]认为BoNT-A可成功预防血栓形成,其减少血管痉挛和血栓形成的能力可能改善某些患者的游离皮瓣存活率[17]。研究还发现在皮瓣长、宽比为2∶1和3∶1时,注射BoNT-A可改善组织灌注,并提高皮瓣存活率,但对比例为1∶1的皮瓣无作用[18]。BoNT-A不仅可以提高皮瓣存活面积,还可以提高皮瓣表面温度,使微血管密度和血管内皮生长因子浓度显着增加[19]。

(五)治疗瘢痕

1. 改善术后瘢痕

动物研究表明,通过注射BoNT-A治疗增生性瘢痕,可以显著改善瘢痕的外观,抑制成纤维细胞增殖,抑制胶原产生并下调α-平滑肌肌动蛋白和肌球蛋白Ⅱ的表达,均呈剂量依赖性[20]。其他研究表示,由于成纤维细胞增殖受到抑制,炎性细胞因子中的转化生长因子和结缔组织生长因子也相应减少[21]。但这些现象在从正常皮肤分离的成纤维细胞中并未观察到[22]。血管内皮生长因子(VEGF)在创伤愈合中具有促进血管生成的作用,BoNT-A可增加VEGF的表达,但确切机制尚不清楚。学者们对VEGF在瘢痕愈合中的作用,研究结果尚不一致,有的研究结果表明是有益的,而有些认为VEGF对瘢痕的愈合并没有影响。Zhang等[23]分别用BoNT-A和生理盐水对面部和颈部区域的增生性瘢痕进行治疗,结果分析:接受BoNT-A的患者比没有接受BoNT-A的患者效果好,瘢痕明显缩窄,视觉模拟评分分数明显更高,这表明BoNT-A治疗的患者术后效果更让人满意。目前,应用BoNT-A改善术后瘢痕是一个新兴的研究领域,其有效性已被一些研究者证明,但还需更多临床试验进行深入研究。

2. 治疗瘢痕疙瘩

Robinson和Khadim[24]分别用BoNT-A和类固醇激素对瘢痕疙瘩进行治疗,均有明显治疗效果,且BoNT-A效果优于类固醇激素[24]。然而,Shaarawy和Hegazy[25]应用BoNT-A对瘢痕疙瘩进行了6个月的治疗,并没有发现明显的改善。Haubner等[26]也发现BoNT-A不能减少由瘢痕疙瘩组织培养出的成纤维细胞的增殖和炎性因子的分泌。相反,杨艳清等[27]发现,在成纤维细胞生长过程中加入一定剂量的BoNT-A,可使成纤维细胞数量减少、增殖活性受到抑制、大部分细胞由活动期变为静止期、合成胶原蛋白能力减弱,从而降低胶原纤维的过度沉积。总而言之,使用BoNT-A来改善瘢痕疙瘩在提出明确的治疗方案之前还需要大量的临床随机试验。

(六)镇痛作用

近年来,BoNT-A逐渐应用于治疗各种肌肉痉挛性疼痛,如颞下颌关节疼痛、纤维肌痛-肌筋膜痛和脊椎旁肌肉痉挛痛等。BoNT-A镇痛作用具有非常大的临床意义,且可使患者生活质量得到改善。关于其镇痛的机制,学者们提出了一些假设,如外周神经和中枢神经系统假说[28]。BoNT-A不仅可以引起肌肉麻痹,缓解痉挛,还可以通过改变血管的胆碱能神经节后纤维,干扰外周谷氨酸对疼痛的调节,从而减轻疼痛[29]。乙酰胆碱信号受到抑制也被认为是神经递质的释放受到了抑制,如物质P、谷氨酸和钙素基因相关肽,这些递质被抑制都会使得疼痛感变迟钝[30]。

BoNT-A的镇痛作用在整形外科中亦得到了应用。Layeeque等[31]使用BoNT-A浸润胸大肌后,采用直视下乳房切除术和胸大肌后组织扩张器置入术,可以观察到术后疼痛减轻,组织扩张进程加快。Zhibo[32]认为除手术的创伤外,胸大肌痉挛是患者疼痛和不适的主要原因,其主要原因是假体使胸大肌维持在一种极度拉伸的状态。他在术中为患者右侧胸大肌注射BoNT-A 90 U,并使用疼痛分级的方法,评价胸大肌后硅胶假体置入术后2 周内的疼痛,结果显示治疗侧得到改善。2009年,Hamdy等[33]以体重为基础计算BoNT-A的使用剂量,在胫骨延长术后的患者中观察到了创面疼痛减轻,他们将BoNT-A也注射到下肢延长术和畸形矫正术的术后患者中,发现患者术后使用镇痛药物的剂量和频率均下降。由于肌肉痉挛和疼痛减轻,患者在术后康复训练中更为积极,并最终获得了生存质量的改善和更好的运动功能。2010 年Uyesugi和Lippincott[34]发现BoNT-A治疗痛性瘢痕疙瘩效果明显,他们将100 U的BoNT-A注射到1例患者长达12 cm的瘢痕疙瘩中,注射后疼痛程度评分(总分10分)从术前的8分最低可降为0分,再次就诊时的疼痛评分为 6分, 患者的睡眠质量得到了明显改善。

(七)治疗痤疮

研究发现没有任何一个因素可以直接导致痤疮的发病,但是皮脂腺分泌量的增加对痤疮的病情发展起到了促进作用。BoNT-A已被证明可以减少皮脂腺分泌和减少油性皮肤毛孔大小,其机制可能是通过阻断乙酰胆碱在皮脂腺细胞中的活性[35]。抑制乙酰胆碱信号也可以减轻玫瑰痤疮红斑和发红的症状,这已在Frey综合征的治疗中被证实。Frey综合征是腮腺手术后一种涉及神经系统的并发症,当唾液分泌时就会出现发汗、潮红等症状,BoNT-A可以通过抑制乙酰胆碱和血管活性肠肽来缓解上述症状[36]。2012年,Dayan等[37]对2例白人患者面部进行皮下BoNT-A注射,在治疗后2周内出现症状改善,效果持续了4个月之久。2015年,Park等[3]应用BoNT-A对2例韩国红斑痤疮患者进行面部注射,每周注射1次,共注射2次,每个疗程中都注射脸颊、颏部和眉部。在第2次治疗后的1周内,红斑痤疮明显改善,持续了3个月,唯一的不良反应是注射时感到轻微疼痛。虽然一些研究结果表明BoNT-A对痤疮的治疗有效,但仍须进行更大量的随机对照研究以确定最佳剂量、活性持续时间及其作用机制。

(八)治疗肥胖症

2003年,Rollnik等[38]首次报道BoNT-A在胃内注射可引起体重下降。2005年,García-Compean等[39]在胃镜下将BoNT-A注射到12例患者的胃窦前壁,观察治疗前、后体重及胃排空情况,结果显示治疗后的第4周和第12周比较,体重和胃排空的中值与基线值无显著变化。2007年,Mittermair等[40]将10例女性肥胖患者随机分为2组,第1组中在胃镜的辅助下注射200 U的BoNT-A于胃窦和胃体远端;第2组将0.9%生理盐水注射到相同位置,每月记录2组患者体重和饱腹感,共持续6个月,结果显示2组均无明显体重减轻,2组各有1例患者出现了早期饱腹感。2008年,Topazian等[41]对10例健康和肥胖患者进行开放性标记研究,在超声内镜的引导下,2组患者共接收100 U(n=4)或300 U(n=6)BoNT-A注射治疗,注射部位为胃窦固有肌层,观察指标为:固体胃排空测定、饱腹感、胃肠道症状、卡路里摄入量和体重,结果显示300 U剂量的BoNT-A组患者饱腹感显著增加,体重减轻,胃排空减缓[41]。2013年,Topazian等[42]发现在超声内镜的引导下注射300 U的BoNT-A可引起胃排空的延迟,但不会引起体重下降。可见,对于BoNT-A是否能减轻体重研究结果出现了矛盾,可能与胃排空的速度、BoNT-A的剂量或注射深度及层次的不同有关,未来需要进一步地研究。

三、总结

BoNT-A是公认的用于治疗面部皱纹的药物,近年的研究发现BoNT-A的作用远非如此,现阶段BoNT-A在非美容领域的应用取得了巨大成果,但其在治疗过程中也存在许多问题,如注射时的不适感、药物作用时间短,需反复、多次注射导致费用高昂以及可能出现免疫原性问题等。另外,这些新的临床应用均为一些样本量较少的报道,缺乏规范的临床研究和基础实验研究,需要循证医学证据支持。未来对BoNTs的分子、细胞和药理学特性更深入地探索,可以帮助我们更好地理解BoNTs,随着对其作用机制更深的理解和生物技术的提高,未来BoNTs的适应证会更广,并可根据患者病情而制定不同的有针对性的治疗方案。

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参考文献

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